Die Demetrios-Basilika, „am Fuß des Hügels der Oberstadt“ nördlich der antiken Agora an der Stelle einer einstigen Thermenanlage gelegen, ist heute die Hauptkirche der Stadt und führt uns wiederum in die frühe Phase der frühchristlichen Kunst seit den Anfängen unter Kaiser Konstantin d. Gr.
Die Basilika ist eng mit dem Namen des Stadtheiligen, des hl. Demetrios, verbunden und erlebte infolgedessen auch die Geschichte der Stadt Thessaloniki gleichsam hautnah mit. Nach Ansicht einiger Forscher bereits im frühen 4. Jh. n. Chr. errichtet, wurde der frühe Bau durch Brand zerstört und zwischen 629 und 634 als fünfschiffige Basilika wieder aufgebaut. Zunächst christliche Kirche, wurde der Bau von den Osmanen am Ende des 15. Jhs. in eine Moschee verwandelt und zu Beginn des 20. Jhs. in eine orthodoxe Basilika zurückgeführt, allerdings bei dem großen Stadtbrand von 1917 größtenteils zerstört. Vor allem der gesamte obere Teil war eingestürzt. Plastische Werke, die Wandverkleidung aus polychromen Mauerplatten und große Teile der Mosaiken waren teilweise zerstört.
Einiges konnten aber die Architekten Zachos und Thanapoulos bei dem 1949 abgeschlossenen Wiederaufbau rekonstruieren oder teilweise wieder verwenden. So erlebt der heutige Besucher der Demetrios-Basilika eigentlich den rekonstruierten Zustand der Basilika des 7. Jhs. Selbst die alte Krypta im ehemaligen Ostteil der Thermenanlage, welche die Osmanen bei der Umwandlung in eine Moschee zugeschüttet hatten, wurde ausgegraben und als wichtiges Glied in der langen Baugeschichte der Kirche wieder zugänglich gemacht und museal aufbereitet.
Heute ist die Demetrios-Basilika ein stattlicher Emporenbau mit offenem Dachstuhl mit einer Länge von 53,58 m und einer Breite von 33 m, außerdem mit einem seitlich herausragenden, querschiffartigen Ostteil sowie mit Emporen und Lichtgaden über den Seitenschiffen. Im Inneren sind die Kirchenschiffe durch grüne, rote und weiße Säulen voneinander getrennt, deren rhythmische Anordnung im Mittelschiff durch große Pfeiler unterbrochen ist. Die Säulen sind ungleich hoch, ebenso ungleich sind die Abstände von Säule zu Säule und die Kapitelle, von denen die ältesten noch dem 6. Jh. n. Chr. angehören.
Des Weiteren geht die Forschung davon aus, dass Säulenreihen und Marmorverkleidung an den unteren Teilen größtenteils aus der Basilika des 5. Jhs. stammen und bei der Wiedererrichtung nach dem Brand im 7. Jh. lediglich etwas umgearbeitet wurden. Die Emporen der Seitenschiffe sind niedriger als die des Hauptschiffes. Dem gesamten Kirchenkomplex ist zudem im Westen ein Narthex vorgelagert, im Osten des Langhauses hingegen eine mittige Apsis, ummantelt von sog. Pastophorien, also von rechteckigen Nebenräumen links und rechts als Abschluss der Seitenschiffe.
Am östlichen Teil der Südseite wurde im 14. Jh. eine kleine dreischiffige Kapelle des hl. Euthymios mit Wandmalereien der Palaiologenzeit (Darstellungen der Gottesmutter zwischen Jesaias und Jeremias, die zwölf Kirchenfeste, der Marientod und Szenen aus dem Leben des hl. Euthymios) angefügt. Im Innenraum sind die teilweise figürlichen Pilasterkapitelle, die sehr plastisch wirkenden Säulenkapitelle und der Mosaikschmuck beachtlich.
Eine Verfeinerung der Mosaiktechnik, eine kunstvolle Mischung der Farben und eine sorgfältige Ausführung der Schattierungen in den Mosaiken sind festzustellen und zeigen, dass hier wahre Meister am Werk waren. Wichtig sind die Mosaiken mit den Darstellungen des hl. Demetrios, die größtenteils dem 7. Jh. angehören, vor allem an den Pfeilern zu Seiten des Eingangs zum Altarraum angebracht sind und z. B. den hl. Demetrios zwischen zwei Stifterfiguren zeigen. In der Figurensprache der Mosaikdarstellungen wird der Geist der griechischen Antike spürbar – etwa im Aufbau der Figuren, in der Darstellung ihres Antlitzes und in der Wiedergabe der Gewänder. Daher ist zu vermuten, dass hier vorwiegend einheimische Mosaizisten gearbeitet haben, die diese antiken Traditionen noch in sich trugen. Außerdem zeigt jedes Mosaikbild einen klaren Bildaufbau, worin die Figuren eingepasst sind und sich in der Regel auf einer kostbar gestalteten Fußbodenfläche vor einer Wand bewegen, die nach oben oftmals mit einer Vorhangsarchitektur abschließt. Dadurch erhält die Komposition bisweilen etwas Bühnenhaftes. Auffallend ist die stets kostbare Ausführung der Gewänder in Farbkomposition und Faltengebung sowie in den Gewandmustern.
Insgesamt können wir festhalten, dass die Mosaiken der Demetrius-Basilika in Thessaloniki eine Nähe zu den Mosaiken dieser Zeit vor allem in Ravenna erkennen lassen, sich aber auch Bezüge in die östliche Mittelmeerwelt – Zypern oder Konstantinopel – herstellen lassen. Neben Mosaikdarstellungen des hl. Demetrios in unterschiedlichen Situationen gibt es auch ein Bild des hl. Sergios und Darstellungen der Gottesmutter.